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染色質調節因子在調控基因表達方面發揮著廣泛的作用，并且出現錯誤時可能導致癌癥。2018年6月21日，哈佛醫學院施揚研究組與Sharpe研究組合作在Cell雜志上發表題為“LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade”的研究論文，該論文證明癌細胞中組蛋白去甲基酶LSD1的缺失增加重復元件表達，包括內源性逆轉錄病毒元件（ERV），并減少RNA誘導沉默復合物（RISC）組分的表達。重要的是，這導致雙鏈RNA（dsRNA）應激和1型干擾素的激活，其刺激抗腫瘤T細胞免疫并抑制腫瘤生長。此外，LSD1缺失增強了腫瘤免疫原性和T細胞在低免疫原性腫瘤中的浸潤，并引起檢查點阻斷 - 難治性小鼠黑素瘤對抗-PD-1療法的顯著反應。一致的是，TCGA數據分析顯示LSD1表達與各種人類癌癥中CD8 + T細胞浸潤之間呈負相關。研究表明LSD1是一種有效的抗腫瘤免疫抑制劑，并提示LSD1抑制作用與PD-（L）1阻斷聯合作為一種新的癌癥治療策略。

染色質修飾在調控基因表達方面起著廣泛和普遍的作用，當它們出現錯誤時，可能導致各種疾病。與此觀點一致，最近的癌癥基因組測序工作已經確定了染色質調節因子的突變，在造血系統癌癥的情況下，染色質調節因子是最常發生突變的基因之一。此外，表觀基因組路線圖揭示了癌癥中染色質狀態的失調。已經在癌細胞增殖水平和對人體免疫系統的影響方面研究了染色質調節劑在癌癥中的作用。然而，染色質調控對癌細胞固有功能與T細胞功能以及腫瘤對免疫系統的整體反應的相對影響是不足的。

最近使用PD-（L）1定向免疫治療的人體臨床試驗報告了有希望的結果，FDA批準PD-（L）1途徑抑制劑用于多種腫瘤類型的治療。然而，由于腫瘤微環境中的多種免疫抑制機制，包括功能失調的T細胞和缺乏T細胞浸潤或識別，大多數癌癥患者不響應抗PD-（L）1療法。最近的研究發現單獨或與HDAC抑制劑一起抑制DNA甲基化會導致腫瘤干擾素（IFN）途徑激活和增加對癌癥免疫療法的反應。阻斷T細胞中的從頭DNA甲基化增強了抗PD-L1介導的T細胞復蘇和腫瘤控制。然而，全方位的染色質調控因子如何調節腫瘤對癌癥免疫療法的反應仍然知之甚少。

在這項研究中，哈佛醫學院施揚研究組與Sharpe研究組提供了組蛋白H3K4去甲基化酶LSD1（KDM1A）在抑制腫瘤細胞內源性雙鏈RNA（dsRNA）水平和IFN反應中起關鍵作用，并證明dsRNA應激由LSD1抑制產生的結果導致有效的抗腫瘤T細胞免疫。此外，LSD1消耗使難治性B16腫瘤對抗PD-1療法顯著響應。研究結果對于利用染色質和表觀遺傳調節劑進行癌癥免疫治療具有重要意義。

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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30715-3

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